Иванов А.И., врач высшей категории, член ассоциации неврологов РБ заведующий неврологическим отделением 10 клинической больницы г. Минска

В течение последних десятилетий в большинстве промышленно развитых стран наблюдается значительный рост числа больных с длительными, рецидивирующими и хроническими болевыми синдромами различного происхождения.

Хроническая боль отличается развитием в организме специфических нейрофизиологических реакций и усилением влияния на течение патологического процесса личностно - психологических факторов, негативное значение которых реализуется в повышении устойчивости пациента к лечению (Ю.П. Лиманский 1986)  Болевые синдромы, связанные с поражением опорно-двигательного аппарата – наиболее распространенная причина обращения пациентов к врачу.  Самые распространенные  в популяции большинства стран боли – боли в суставах и периартикулярных тканях при остеоартрозе,  боли в области спины и боли в мышцах при синдроме фибромиалгии. Клинически манифестный остеоартроз поражает более 50% лиц старше 50 лет. 80% населения в течение жизни испытывают болевой синдром, 75% из них – в возрасте 30 – 59 лет. Хронический болевой синдром может быть следствием или симптомом многих заболеваний, в т.ч. серонегативные  спондилоартропатии, ревматоидный артрит, артрозы различных суставов,  гиперостоз Форестье, болезнь Шеейермана-Мау, остеохондроз, позвоночный (поясничный ) стеноз, туберкулез позвоночника, опухоли, синдром фибромиалгии. Установление нозологического диагноза для данной группы больных не является окончательным для выбора  терапевтической тактики. Хроническая боль может быть воспалительного,. механического, сосудистого, нейрогенного, ноцицептивного и психосоматического генеза, что  требует подчас непрерывной и многолетней терапии для улучшения качества жизни больных различными медикаментозными и немедикаментозными методами.

Существенным компонентом терапии хронического болевого синдрома, особенно в широкой медицинской практике, остаётся применение обезболивающих препаратов. Нередко неэффективность использования анальгетиков обусловлена недостаточным знанием фармакодинамики препаратов и особенностей их применения у больных, страдающими длительными болями. Наиболее часто причинами неудовлетворительной терапии могут быть:

• назначение обезболивающих средств только по потребности, т.е. при возникновении или усилении боли
• стандартные схемы применения анальгетиков
• повторное назначение слабодействующих анальгетических средств
• недооценка степени интенсивности болевого ощущения у пациента
• прекращение эффективного лечения из-за побочных явлений

Одним из ориентиров адекватной терапии анальгетиками могут служить правила, разработанные ВОЗ (таблица 1).

Одним из наиболее распространённых анальгетиков представляется Ацетаминофен (парацетамол). В США, где насчитывается около 75 млн. человек, страдающих хронической болью, Американский Институт ревматологии рекомендует ацетаминофен, как препарат первой линии при лёгкой и умеренной боли (Schnitzer T.J., 1998).

Ацетаминофен имеет центральный механизм действия и поэтому лишён свойственных нестероидным противовоспалительным средствам побочных эффектов. Препарат отличается низким противовоспалительным действием. По анальгетическому эффекту ацетаминофен эквивалентен аспирину. Применяется в оральной или ректальной форме. Суточная доза для взрослых не должна превышать 6000 мг в 4 - 6 приёмов. У детей доза ацетаминофена ограничена 10 - 15 мг/кг в сутки в 3 - 4 приёма. При ректальном введении доза может быть увеличена до 34 - 45 мг/кг в сутки. Особенность назначения препарата у детей состоит в повышении токсичности после 12- летнего возраста. Препарат отличается нефро и гепатотоксичностью наступающих лишь при длительном применении высоких доз препарата. Смертельной дозой считается 26 таблеток парацетамола по 500 мг (13 г) (Office for National Statistics, UK 1996). Ацетаминофен сохраняет значительную популярность среди врачей и населения, о которой можно судить по уровню ежегодных продаж в США на сумму около 800 млн. $ (Wall Street Journal, 1996).

Другим часто используемым в повседневной практике средством помощи при болевом синдроме можно считать Метамизол( анальгин).

Препарат оказывает анальгетический, антипиретический и антиспазматический эффект. После введения гидролизуется в биологически активные метаболиты, которые, как полагают, ингибируют синтез простагландинов. В связи с токсичностью препарата и связанного с ним развития агранулоцитоза в США, Великобритании, Германии, Франции, Испании, Италии и некоторых других странах отказались от применения данного препарата. Тем не менее он продолжает активно использоваться в медицинской практике (Levy 1986). Метамизол  может назначаться орально, в/м или в/в. Средняя анальгетическая доза препарата составляет 500 - 1000 мг per os или 50 -200 мг в сутки парентерально. Максимально допустимая доза 3000 мг в сутки per os или 800 мг в сутки парентерально в 3 - 4 введения (Ballas S.K., 1998).

Наиболее значительную группу препаратов, применяемых в качестве анальгетиков, представляют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Первый препарат этой группы - салицилат натрия - был выделен ещё в середине XIX века. Несколько позднее в лаборатории немецкой фирмы “Bayer” была получена ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая за короткое время нашла широкое использование в качестве анальгетического средства. В настоящее время существует не менее 50 различных по структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВС. НПВС назначают приблизительно в 20% случаев. Считается, что ежедневно около 30 млн. людей принимают НПВС (Paulus HE., 1989).

Все нестероидные анальгетики имеют общий механизм действия, заключающийся в подавлении активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), конвертирующего арахидоновую кислоту в простагландины.

Простагландины это группа биогенных физиологически активных веществ, содержащихся в органах и тканях организма. Они являются медиаторами воспалительного процесса и повышают чувствительность тканевых ноцицепторов. Существует две изоформы ЦОГ. Циклооксигеназа 1(ЦОГ1) - конституциональная, содержащаяся в нормальных условиях в кровеносных сосудах, желудке, почках. И циклооксигеназа 2 (ЦОГ2) - индуцируемая, образующаяся в периферических тканях только при воспалении. Ингибирование ЦОГ1 и подавлению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, ведёт к нарушению её кровоснабжения и ускорению слущивания эпителия, повышению кислотности желудочного сока и его переваривающей активности,. Торможение ЦОГ2 вызывает терапевтический противовоспалительный и обезболивающий эффект. Данные последних лет показывают, что НПВП оказывают и центральное анальгезирующее действие (McCormack)

Стоит добавить, что в последние годы появились новые факты о роли ЦОГ-зависимого синтеза Pg в норме и при патологии, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности и токсичности НПВП. Так, установлено, что при некоторых формах воспаления ингибиторы ЦОГ-2 проявляют противовоспалительные эффекты лишь в очень высоких дозах, блокирующих активность не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и не влияют (в отличие от неселективных НПВП) на лейкоцитарную инфильтрацию в зоне воспаления.

Имеются данные о ЦОГ-независимых центральных и периферических анальгетических эффектах НПВП и о способности неселективных НПВП оказывать более выраженное действие в отношении некоторых форм болей по сравнению с ингибиторами ЦОГ-2. Важно помнить и о том, что простаноиды (группа соединений, объединяющая упоминавшиеся в статье Pg, простациклин и тромбоксан), в регуляции которых принимают участие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, участвуют в поддержании водно-электролитного равновесия и регуляции артериального давления в почках.

Нарушение баланса простаноидов в почках, возникающее при угнетении ЦОГ-2, может приводить к задержке воды и солей в организме, гипертензии и обострению застойной сердечной недостаточности.

Подбор НПВП осуществляется эмпирически методом их последовательного назначения (“перебора”). Больному может быть назначен препарат любой группы, сначала в заведомо небольшой дозе, чтобы уменьшить выраженность возможных аллергических реакций. При хорошей переносимости, через 2 - 3 дня суточную дозу повышают. Анальгетическая эффективность НПВП в среднем прямо пропорциональна величине разовой и суточной дозы. Эффект оценивают в течение 1,5 - 2 недель (Бунчук Н.В. 1994). Кратность приёма препаратов зависит от особенностей фармакокинетики НПВП. В зависимости от периода полужизни НПВП разделяют на короткоживущие (продолжительность полужизни не более 4 часов) и длительно живущие (продолжительность полужизни равна или превышает 12 часов). Например, период полувыведения препарата Artoxan (tenoxicam) 60-75 часов. Однако в синовиальной жидкости, тканях и сыворотке крови кинетические параметры НПВП неодинаковы (М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников 1997). Концентрация в синовиальной жидкости длительно живущих НПВП коррелирует с её уровнем в плазме крови, а короткоживущих - может даже превышать её, что должно учитываться при выборе препарата.

Большинство НПВП назначают 3 - 4 раза в сутки (коротко действующие средства). Наибольшей быстротой всасывания в ж/к тракте отличаются (в пределах 1 часа) ибупрофен, кетопрофен, меклофеновая кислота. Ряд препаратов можно назначать 1 или 2 раза в день. Например, новый нестероидный анальгетик Artoxan (tenoxicam) из класса оксикамов, отличающийся от других представителей данного класса более длинным периодом полувыведения.  Клинические исследования показывают эффективность препарата при болях сильной и умеренной интенсивности в спине и остром ишиальгическом синдроме .. Следует помнить, что доза лекарства должна на ожидаемый срок действия снимать или значительное уменьшать интенсивность болей. В течение всего дня боли не должны проявляться в кульминации, что достигается достижением равномерного уровня анальгетиков в плазме. Для сохранения достаточно длительного интервала между применением лекарств, обеспечения ночного покоя при хроническом болевом синдроме рекомендуется применять препараты длительного или ретардного действия. Замедленное высвобождение или медленное выведение действующего вещества гарантируют ровный уровень в плазме, снижение опасности интоксикации. Терапия НПВП имеет строго индивидуализированный характер (Е.Л. Насонов и др. 1996). Лечение обычно начинают с менее токсичных представителей НПВС, например производных пропионовой кислоты.

В случае отсутствия эффекта назначают НПВП, обычно иной группы, хотя чувствительность больных к НПВП даже одной группы варьирует в широких пределах. Например, при неэффективности ибупрофена, напроксен может уменьшать боли в суставах.

Назначение больному одновременно двух различных НПВП считается нерациональным, так как усиление лечебного эффекта достигается редко, а побочные реакции усиливаются (Н.В. Бунчук 1994; М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников 1997; R.D. Altman, G.O. Perez et al., 1992; A.G. Johnson, P. Seideman et al., 1993).

Достаточно часто НПВП неизбежно приходится сочетать с одновременным применением других лекарственных средств. Особенно это характерно для лечения хронических болей и лиц пожилого возраста. Вероятные негативные последствия комбинированной лекарственной терапии представлены в таблице 4. Сочетание НПВП с метатрексатом, препаратом широко используемым в ревматологии, онкологии, дерматологии усиливает его токсическое действие, проявляющееся панцитопенией (M.L. Frenia, K.S. Long, 1992 Важной клинической проблемой представляется взаимодействие НПВП с антибиотиками (М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников, 1997). Основная масса НПВП тормозит выделение почками аминогликозидных и b - лактамовых антибиотиков. Однако большинство исследователей считают, что аминогликозидные антибиотики можно сочетать с НПВП (за исключением производных фенилпиразолона и салицилатов) при условии обеспечения мониторирования концентрации аминогликозидов в сыворотке крови.

Таблица 2.    Взаимодействие НПВП с другими препаратами (А.В. Астахова, 1998).

Известно, что за последние 10 лет 18 препаратов из группы НПВП были запрещены из-за неприемлемых осложнений (Ransford K.D., 1987). Побочные реакции, вызываемые НПВП, связаны с их способностью угнетать синтез простагландинов и липооксигеназу или же с реакциями гиперчувствительности. НПВП могут оказывать повреждающее воздействие на все органы и системы. Однако наиболее часто побочные реакции возникают со стороны желудочно - кишечного тракта. У 30 - 40% больных, получающих НПВС, наблюдаются диспептические нарушения, у 10 - 20% развивается язва желудка, у 2 - 5% кровотечение и перфорация язвы. По данным некоторых исследований (Merskey H., 1997) около 2% пациентов сохраняют в течение 5 лет после лечения НПВП риск развития язвенной болезни. В настоящее время признаётся существование специфического синдрома, связанного с применением НПВП (НПВП - гастропатия), которая характеризуется преимущественным поражением антрального отдела желудка (Roth S., 1986). Длительная терапия НПВП может привести к хроническому повреждению желудочно - кишечного тракта с образованием гастродуоденальных язв и серьезными последующими осложнениями (кровотечение и перфорация), в некоторых случаях приводящие к смерти (Gracham D.Y., Agrawal N.M. et al., 1988). Особенностью НПВП - гастропатии является нередкое отсутствие клинических симптомов поражения желудка. Поэтому первым проявлением этого состояния более, чем у половины больных оказываются желудочно - кишечные кровотечения, угрожающие жизни (Armstrong C., Blower A., 1987). Однако развитие диспепсии и наличие жалоб со стороны ЖКТ далеко не всегда означает возникновение эрозивно-язвенных изменений слизистой. Примерно у 30 - 40% больных, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом исследовании (А.В. Гринько, Ю.В. Муравьёв, 1998).

Существуют несколько факторов, увеличивающих риск развития желудочных язв. К ним относятся (А.В. Гринько, Ю.В. Муравьёв, 1998):

• возраст старше 65 лет
• язвенная болезнь в анамнезе
• большие дозы и/или одновременный приём нескольких НПВП. Так, при превышении обычной суточной дозы риск развития осложнений возрастает в 4 раза.
• сопутствующая терапия глюкокортикостероидами
• продолжительность терапии. Риск возникновения осложнений максимален в первый месяц приёма препарата. В дальнейшем, вероятно вследствие включения адаптационных механизмов, слизистая приобретает способность противостоять повреждающему действию НПВП.
• наличие заболевания, требующего длительного приёма НПВП
• женский пол, поскольку была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВП
• курение
• приём алкоголя

Таким образом, для правильного и рационального лечения длительных и хронических болей НПВП рекомендуется (А.В. Астахова, 1998):

• учитывать противопоказания к назначению препаратов
• отдавать предпочтение препаратам с низким риском
• начинать лечение с наименьшей рекомендуемой дозы
• не принимать одновременно два и более препаратов этой группы
• помнить, что все НПВС противопоказаны больным с пептическими язвами
• информировать больных о возможных побочных реакциях.

Главное достоинство класса НПВП состоит в широком выборе, который предоставляется врачу для эффективного лечения болевого синдрома любого происхождения. Выбор лекарства определяется точным расчётом между показаниями к лечению, клинической эффективностью препарата и его токсичностью.

.

Литература
1. Ушкалова Е.А. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства – новый взгляд на эффективность и безопасность. Фарматека. 2006; 7 (85): 31–6.
2. Зырянов С.К., Нельга О.Н., Белоусов Ю.Б. Опыт применения Залдиара в терапии острой и хронической неонкологической боли. Consilium Medicum 2006; 8 (7): 69–74.
3. Материалы ежегодного конгресса EULAR-2004. Симпозиум "Major outcomes studies with COX-2 selective inhibitors".
4. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Тарыкина Е.В., Махмутходжаев С.А. и др. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого возраста: особенности этиопатогенеза и медикаментозного лечения. Consilium Medicum. 2005; 7 (12): 35–8.
5. Caldwell B, Aldington S, Shirtcliffe P, Beasley R. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med 2006; 99: 132–40.
6. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. A systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase. JAMA 2006 October 4; 296 (13): E1–E12.
7. Doc Ref EMEA/413136/2006.
8. McCleallan K, Scott LJ. Tramadol Paracetamol. Drugs 2003; 63 (11): 1079–86.
9. Adams EH et al. A comparison of the abuse liability of tramadol, NSAIDs, and htdrocodone in patients with chronic pain. J Pain Symptom Manag 2006 May; 31 (5): 465–76.
10. www.who.int/medicines

Popularity: 2% [?]