Создание новых лекарственных препаратов - законо­мерный процесс, обусловленный поиском наиболее эффективных средств для лечения заболеваний. В состав новых лекарственных препаратов включают как вновь синтезированные активные вещества, так и комбинации хорошо известных фармакологических средств. Комбиниро­ванные препараты нашли свою «нишу» при тяжелом течении за­болеваний, полиморбидности, а также низкой приверженности пациентов к медикаментозному лечению.

Старение населения планеты, высокая степень урбаниза­ции, ухудшающаяся экологическая обстановка обусловливают увеличение контингента людей с заболеваниями многих систем организма [1]. У пациента по­жилого и старческого возраста наблюдается 5-6 заболеваний, лечение которых сопряжено со значительными трудностями, поскольку требуется назначе­ние 4-5 препаратов по каждой болезни. Полиморбидность, возрастные особенности фармакодинамических эффектов, ограничения по применению максимальных доз препаратов, рекомендованных для достиже­ния целевых уровней основных показателей, реакции неже­лательного взаимодействия применяемых лекарственных средств существенно усложня­ют выбор медикаментозного лечения. Решение проблемы видит­ся в использовании многоцелевой монотерапии основного забо­левания с минимальной кратностью введения препарата [3].

На фармацевтическом рынке Беларуси появился Кокарнит - комбинированный препарат, предназначенный для метаболи­ческой терапии при заболеваниях сердца (ишемическая болезнь сердца (ИБС), кардиомиопатии, миокардит) и нервной системы (невриты, нейропатии, невралгии различного происхождения).

Кокарнит - кардионейропротектор, оказывающий активиру­ющее действие на процессы аэробного окисления глюкозы и ре­гулирующее влияние на процессы (3-окисления жирных кислот. Препарат состоит из никотинамида, кокарбоксилазы, цианоко-баламина, динатрия аденозинтрифосфата тригидрата.

Кокарбоксилаза представляет собой кофермент тиамина. Взаимодействуя с протеином и ионами магния, входит в со­став фермента карбоксилазы, катализирующей карбоксилиро-вание и декарбоксилирование а-кетокислот. Кокарбоксилаза способствует образованию ацетил-кофермента А, регулирует углеводный обмен, улучшает трофические свойства нервной ткани.

Цианокобаламин обладает высокой биологической актив­ностью и участвует в углеводном, белковом и липидном обме­нах. В организме цианокобаламин превращается в кофактор кобамид, участвующий в синтезе многих ферментов. Посколь­ку кобамид участвует в переносе одноуглеродистых фермен­тов, он является необходимым компонентом дезоксирибозы и ДНК, креатина, метионина. Под действием цианокобаламина происходит регулирование реакций образования карнитина - переносчика свободных жирных кислот из цитоплазмы че­рез мембрану митохондрий. Цианокобаламин, таким образом, является регулятором р-окисления жирных кислот, предотвра­щает накопление недоокисленных жирных кислот в матриксе митохондрий, обеспечивая уменьшение удельного веса процессов (3-окисления жир­ных кислот в условиях ише­мии.

Никотинамид, как и нико­тиновая кислота, относится к простетическим компонен­там фермента кодегидразы I (НАДН) и кодегидразы II (НАД-НФ), являющихся переносчи­ками водорода и участвующих в окислительно-восстанови­тельных процессах. Коде-гидраза II принимает участие также в переносе фосфата. Никотинамид не оказывает выраженного сосудорасширя­ющего действия, при его применении не возникает покрасне­ния кожных покровов и чувства прилива к голове, часто встре­чающихся в случае использования никотиновой кислоты.

Динатрия аденозинтрифосфата тригидрат относится к веществам, напоминающим по биологическому действию ви­тамины и ферменты. Поскольку кокарнит является буферной системой, динатрия аденозинтрифосфата тригидрат по принци­пу обратной связи препятствует преждевременному окислению ферментов препарата и тем самым обеспечивает стабильность лекарственного средства.

Одним из важных направлений в лечении ИБС является те­рапия, влияющая на метаболизм миокарда в условиях ишемии и реперфузии, оказывающая цитопротективное воздействие на кардиомиоциты, улучшающая кислородный обмен в ишемизи-рованном миокарде [2].

Основным энергетическим субстратом клетки является аденозинтрифосфат (АТФ), который синтезируется в цикле три-карбоновых кислот (цикл Кребса). Субстратами для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты (СЖК), окисление которых обеспечивает 60-80% синтеза АТФ и

глюкозы (20-40%). Известно, что в случае утилизации СЖК на­блюдается максимальный выход энергии на единицу субстрата. При полном окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты образуется 130 молекул АТФ, при окислении одной молекулы глюкозы - 38 молекул АТФ, а при анаэробном гликолизе одной молекулы глюкозы выход составляет только 2 молекулы АТФ. Подсчитано, что при использовании СЖК как субстрата эффек­тивность энергообеспечения миокарда на 30% больше, чем при применении глюкозы. Вместе с тем утилизация СЖК сопряжена с более высоким потреблением кислорода, и при утилизации глюкозы количество АТФ на 1 моль поглощенного кислорода на 12 % больше, чем при утилизации СЖК. Следовательно, в условиях нормального кровоснабжения миокарда и высоких ре­зервных возможностей обеспечения его кислородом более эф­фективный путь энергообразования - утилизация СЖК, однако при ишемии миокарда предпочтительным субстра-том является глюкоза [4].

Атеросклероз коронарных артерий приводит к нарушению баланса между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и пот­ребностью в нем, в результате возникают расстройства перфу­зии миокарда и его ишемия. При снижении коронарного кровото­ка на 30-60% сохраняется роль окисления СЖК как основного субстрата энергетического метаболизма кардиомиоцитов [3]. Уменьшение концентрации СЖК в плазме способствует возрас­танию утилизации глюкозы и лактата в результате повышения активности пирувата, а также увеличению скорости транспорта пирувата в митохондрии. После применения никотиновой кисло­ты или ее производных содержание СЖК в крови уменьшается примерно в 4 раза, при этом отмечают возрастание активности пирувата в сочетании с усилением гликогенолиза и увеличени­ем скорости утилизации глюкозы в скелетных мышцах. Дефицит кислорода в кардиомиоците способствует накоплению проме­жуточных продуктов свободных жирных кислот - ацилкарни-тина, ацил-КоА, угнетению пируватдегидрогеназы, снижению утилизации пирувата и превращению его в лактат. Лактат накап­ливается в цитозоле вместе с ионами водорода, обусловливая снижение внутриклеточного рН и вызывая нарушение функции кардиомиоцита. К тому же промежуточные продукты обмена СЖК угнетают адениннуклеотидтранслоказу митохондрий, в результате подавляется перенос через мембрану митохондрий макроэргических фосфатов. Энергетический дефицит карди­омиоцитов усиливается и происходит дальнейшая активация гликолиза [5] (рис.1).

Метаболическое ишемическое повреждение характеризуется снижением содержания высокоэнергетических фосфатов, накопле­нием потенциально токсических продуктов метаболизма: лактата, ионов водорода, свободных кислородных радикалов, ионов натрия и кальция, в результате в клетке развиваются необратимые морфо­логические процессы, которые приводят ее к гибели.

В случае ишемии миокарда происходит активация анаэроб­ного гликолиза, обеспечивающего 2% необходимой для нор­мальной деятельности кардиомиоцита АТФ. Остаточный аэроб­ный синтез АТФ осуществляется в основном за счет свободных жирных кислот со сдвигом от окисления глюкозы к р-окислению СЖК. Известно, что образование АТФ таким путем происходит с большим потреблением кислорода и в условиях ишемии ока­зывается метаболически невыгодным.

Метаболическая терапия в случае ишемии миокарда прово­дится с целью оптимизации процессов образования и расхода энергии, нормализации баланса между интенсивностью свобод-норадикального окисления и антиоксидантной защитой (рис. 2). Установлено, что фармакологические агенты, угнетающие окисление СЖК, уменьшающие содержание их в крови и пос­тупление в кардиомиоциты, способствующие переносу пирувата в митохондрии, снижают риск гибели клеток миокарда, обуслов­ленную ишемией, тем самым уменьшают степень функциональ­ных нарушений сердца [6].

При применении кокарнита происходит усиление окисле­ния глюкозы и повышение синтеза АТФ, снижается образова­ние свободных радикалов, недоокисленных продуктов обмена, нормализуются трансмембранные ионные потоки, уменьшается внутриклеточный ацидоз.

Эффекты кокарнита повышают устойчивость мембран к ги-поксическому повреждению.

Таким образом, для применения в клинической практике предложена новая комбинация фармакологических препаратов, повышающих утилизацию глюкозы клетками и стимулирующих процессы гликолиза. Создание лекарственных средств, способ­ных прервать цепь неблагоприятных метаболических процессов в миокарде, вызванных ишемией, и тем самым повысить защит­ные свойства миокарда в условиях гипоксии, относится к перс­пективным направлениям клинической фармакологии.

Л ИТЕРАТУРА

1. Практическая гериатрия. Избранные клинические и организационные ас­
   пекты / под ред. Л.Б.Лазебника. — М., 2002.
2. Guidelines on the management of stable angina pectoris ESC // Circulation.
   - 2007. -Vol. 116. - P.2762-2772.
   1. Horowitz J., FrenneauxM. II Eur. Heart J. - 2004. -Vol. 25 (8). -P.634-641.
   2. King LMII Mol. Cell. Biochem. -1998. -Vol. 180. -P.3-26.
   3. Schofield R.S. et al. // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. - 2001. -Vol. 1. - P.
      23-35.
   4. Stanley W.C, Lopashuk G.D., McCormack 1С. II Cardiovasc. Res.-1997.
      -Vol. 33. -P. 243-257.

Подготовили Е.Л. ТРИСВЕТОВА (профессор 2 кафедры внутренних болезней БГМУ), A.E. ЛИХАЧЕВА (9-я ГКБ г. Минска)

глюкозы (20-40%). Известно, что в случае утилизации СЖК на­блюдается максимальный выход энергии на единицу субстрата. При полном окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты образуется 130 молекул АТФ, при окислении одной молекулы глюкозы - 38 молекул АТФ, а при анаэробном гликолизе одной молекулы глюкозы выход составляет только 2 молекулы АТФ. Подсчитано, что при использовании СЖК как субстрата эффек­тивность энергообеспечения миокарда на 30% больше, чем при применении глюкозы. Вместе с тем утилизация СЖК сопряжена с более высоким потреблением кислорода, и при утилизации глюкозы количество АТФ на 1 моль поглощенного кислорода на 12 % больше, чем при утилизации СЖК. Следовательно, в условиях нормального кровоснабжения миокарда и высоких ре­зервных возможностей обеспечения его кислородом более эф­фективный путь энергообразования - утилизация СЖК, однако при ишемии миокарда предпочтительным субстра-том является глюкоза [4].

Атеросклероз коронарных артерий приводит к нарушению баланса между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и пот­ребностью в нем, в результате возникают расстройства перфу­зии миокарда и его ишемия. При снижении коронарного кровото­ка на 30-60% сохраняется роль окисления СЖК как основного субстрата энергетического метаболизма кардиомиоцитов [3]. Уменьшение концентрации СЖК в плазме способствует возрас­танию утилизации глюкозы и лактата в результате повышения активности пирувата, а также увеличению скорости транспорта пирувата в митохондрии. После применения никотиновой кисло­ты или ее производных содержание СЖК в крови уменьшается примерно в 4 раза, при этом отмечают возрастание активности пирувата в сочетании с усилением гликогенолиза и увеличени­ем скорости утилизации глюкозы в скелетных мышцах. Дефицит кислорода в кардиомиоците способствует накоплению проме­жуточных продуктов свободных жирных кислот - ацилкарни-тина, ацил-КоА, угнетению пируватдегидрогеназы, снижению утилизации пирувата и превращению его в лактат. Лактат накап­ливается в цитозоле вместе с ионами водорода, обусловливая снижение внутриклеточного рН и вызывая нарушение функции кардиомиоцита. К тому же промежуточные продукты обмена СЖК угнетают адениннуклеотидтранслоказу митохондрий, в результате подавляется перенос через мембрану митохондрий макроэргических фосфатов. Энергетический дефицит карди­омиоцитов усиливается и происходит дальнейшая активация гликолиза [5] (рис.1).

Метаболическое ишемическое повреждение характеризуется снижением содержания высокоэнергетических фосфатов, накопле­нием потенциально токсических продуктов метаболизма: лактата,

Рис. 2 . Место кокарнита при метаболических нарушениях, вы­званных ишемией миокарда

ионов водорода, свободных кислородных радикалов, ионов натрия и кальция, в результате в клетке развиваются необратимые морфо­логические процессы, которые приводят ее к гибели.

В случае ишемии миокарда происходит активация анаэроб­ного гликолиза, обеспечивающего 2% необходимой для нор­мальной деятельности кардиомиоцита АТФ. Остаточный аэроб­ный синтез АТФ осуществляется в основном за счет свободных жирных кислот со сдвигом от окисления глюкозы к р-окислению СЖК. Известно, что образование АТФ таким путем происходит с большим потреблением кислорода и в условиях ишемии ока­зывается метаболически невыгодным.

Метаболическая терапия в случае ишемии миокарда прово­дится с целью оптимизации процессов образования и расхода энергии, нормализации баланса между интенсивностью свобод-норадикального окисления и антиоксидантной защитой (рис. 2). Установлено, что фармакологические агенты, угнетающие окисление СЖК, уменьшающие содержание их в крови и пос­тупление в кардиомиоциты, способствующие переносу пирувата в митохондрии, снижают риск гибели клеток миокарда, обуслов­ленную ишемией, тем самым уменьшают степень функциональ­ных нарушений сердца [6].

При применении кокарнита происходит усиление окисле­ния глюкозы и повышение синтеза АТФ, снижается образова­ние свободных радикалов, недоокисленных продуктов обмена, нормализуются трансмембранные ионные потоки, уменьшается внутриклеточный ацидоз.

Эффекты кокарнита повышают устойчивость мембран к ги-поксическому повреждению.

Таким образом, для применения в клинической практике предложена новая комбинация фармакологических препаратов, повышающих утилизацию глюкозы клетками и стимулирующих процессы гликолиза. Создание лекарственных средств, способ­ных прервать цепь неблагоприятных метаболических процессов в миокарде, вызванных ишемией, и тем самым повысить защит­ные свойства миокарда в условиях гипоксии, относится к перс­пективным направлениям клинической фармакологии.

Л ИТЕРАТУРА

1. Практическая гериатрия. Избранные клинические и организационные ас­
   пекты / под ред. Л.Б.Лазебника. — М., 2002.
2. Guidelines on the management of stable angina pectoris ESC // Circulation.
   - 2007. -Vol. 116. - P.2762-2772.
   1. Horowitz J., FrenneauxM. II Eur. Heart J. - 2004. -Vol. 25 (8). -P.634-641.
   2. King LMII Mol. Cell. Biochem. -1998. -Vol. 180. -P.3-26.
   3. Schofield R.S. et al. // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. - 2001. -Vol. 1. - P.
      23-35.
   4. Stanley W.C, Lopashuk G.D., McCormack 1С. II Cardiovasc. Res.-1997.
      -Vol. 33. -P. 243-257.

Подготовили Е.Л. ТРИСВЕТОВА (профессор 2 кафедры внутренних болезней БГМУ), A.E. ЛИХАЧЕВА (9-я ГКБ г. Минска)

Popularity: 3% [?]